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骨肉瘤高发于青少年，恶性程度高且易转移。现有保肢疗法（切除+重建+放化疗）面临两大难题：放化疗耐药导致易复发，术后骨再生环境差。传统3D打印骨支架虽具骨传导性，却难以同时实现杀瘤与再生。近日，四川大学程冲、邱逦、张勃庆团队取得重要进展，该团队设计并开发了一种新型的智能3D打印支架（HS-ICTO），该支架能够响应肿瘤微环境和外部超声刺激，智能地从“肿瘤杀伤模式”切换到“组织再生模式”，为骨肉瘤治疗及术后骨缺损修复提供了一种创新的一体化解决方案。
具体相关研究以“Sono-activable and biocatalytic 3D-printed scaffolds for intelligently sequential therapies in osteosarcoma eradication and defect regeneration”为题发表在《Nature Communications》上。
亮点：创新性与突破
（1）智能时序治疗：支架可根据微环境酸碱度自动切换功能——酸性肿瘤环境中高效杀瘤，中性缺损环境中促进再生，无需额外调控。
（2）超声可控性：超声激活可时空精准增强ROS生成，降低对正常组织的毒副作用，实现“按需治疗”。
（3）多功能集成：同时解决肿瘤复发、骨再生障碍、微环境失衡三大难题，减少手术次数。
（4）临床转化潜力：3D打印HA支架机械性能与人体松质骨匹配，生物相容性优异，ICTO稳定性高，可长期发挥作用。
WHAT：研究内容
本文以缓解骨肉瘤治疗中多次侵入性手术的需求为目标，开发了一种新型超声激活且具有生物催化性能的3D打印羟基磷灰石（HA）支架（HS-ICTO），用于骨肉瘤根除和骨缺损再生的智能时序治疗。该支架通过修饰的ICTO纳米颗粒，在肿瘤微环境中借助多酶样机制结合超声激活，迅速产生大量活性氧以增强肿瘤细胞凋亡，而在炎症性骨缺损微环境中，又能智能切换功能，将过氧化氢催化为氧气，有效阻断内源性过氧化氢介导的氧化应激，调控干细胞的成骨分化，最终促进骨缺损再生。
图1 声激活与仿酶催化3D打印支架用于骨肉瘤保肢治疗的设计
WHY：研究背景与意义
骨肉瘤是一种高发于儿童和青少年的高度恶性骨肿瘤，常侵犯长骨，导致骨破坏、疼痛甚至转移。目前主流的保肢疗法（肿瘤切除+骨缺损重+放化疗）面临两大核心困境：一是肿瘤对放化疗耐药，难以实现根治性切除，导致局部复发率高，需多次手术；二是术后骨缺损微环境因炎症和氧化应激失衡，再生能力受限，严重影响患者预后。
现有3D打印骨支架（如羟基磷灰石HA）虽具备骨传导性，但无法兼顾肿瘤杀伤与骨再生，且难以适应复杂的微环境动态变化。因此，开发一种能智能响应肿瘤与骨缺损微环境、实现“先杀瘤后再生”时序治疗的多功能支架，成为突破骨肉瘤治疗瓶颈的关键。
HOW：研究方法
（1）材料合成与表征：采用溶剂热法制备花瓣状TiO₂（TO），通过水热法掺杂Ir形成ICTO纳米颗粒，再经湿沉积法修饰于3D打印HA支架（HS）表面，得到HS-ICTO。利用SEM、TEM、XRD、XPS等技术验证材料结构，通过XANES和EXAFS分析Ir-TiO₂电子耦合作用。
（2）体外实验：酶活性检测：通过TMB显色、EPR自由基捕获等验证ICTO的POD/OXD/CAT活性及超声增强效应。细胞实验：评估HS-ICTO对骨肉瘤细胞（143b）的杀伤效果（活死染色、流式凋亡分析），以及对BMSCs成骨分化的保护作用（ALP、茜素红染色、RT-qPCR）。
（3）体内实验：肿瘤模型：在裸鼠皮下骨肉瘤模型中，验证HS-ICTO联合超声的抑瘤效果（肿瘤体积、凋亡标志物检测）。骨再生模型：在大鼠颅骨缺损模型中，通过Micro-CT、组织染色评估骨再生效率（骨体积、成骨标志物表达）。
（4）机制验证：结合RNA-seq分析差异基因表达，通过DFT计算揭示ICTO的催化反应路径。
解决方案：技术优势
1、材料设计与结构验证
构建基于3D打印羟基磷灰石（HA）支架的HS-ICTO，通过湿沉积法将ICTO纳米颗粒（Ir-TiO₂簇）修饰于支架表面，利用Ir与TiO₂的强电子耦合赋予其多功能催化活性。下图清晰展示了支架的合成路径及“双阶段作用机制”：在肿瘤微环境中，ICTO通过过氧化物酶（POD）、氧化酶（OXD）活性结合超声激活生成活性氧（ROS）杀伤肿瘤；在骨缺损微环境中，切换为过氧化氢酶（CAT）活性分解H₂O₂生成O₂，促进骨再生。通过SEM、TEM等证实，ICTO中Ir簇以1.7nm均匀分布于TiO₂表面，XPS分析显示Ir-O-Ti的电子耦合，保障了催化活性的稳定性；支架机械性能与人体松质骨相当，满足植入需求。
图2 HS-ICTO支架的形貌与结构表征
2、酶活性与催化机制
验证ICTO在不同微环境中的酶活性，揭示其“ROS生成-氧释放”的切换机制。酸性肿瘤环境中，ICTO的POD/OXD活性显著高于单纯TiO₂，通过TMB显色反应高效生成ROS；中性骨缺损环境中，CAT活性可在20分钟内分解90%H₂O₂并持续产氧。DFT计算揭示催化路径：酸性条件下通过Ir-Ti协同位点生成・OOH（能垒0.51eV），中性条件下生成O₂（能垒0.34-0.38eV），证实微环境响应的特异性。
图3 ICTO的仿酶催化活性与理论计算
3、肿瘤杀伤效果
评估了HS-ICTO在体内外对骨肉瘤的杀伤效率及超声协同作用。体外实验显示，HS-ICTO+超声组对143b骨肉瘤细胞凋亡率达87.13%，RNA-seq证实其通过上调凋亡、ROS损伤相关基因发挥作用，且降低HIF-1α表达缓解肿瘤缺氧。体内实验中，裸鼠模型显示HS-ICTO+超声组肿瘤抑制率达90.43%，H&E和TUNEL染色显示肿瘤组织大量凋亡，且支架无明显毒性。
图4 HS-ICTO在体内骨肉瘤异种移植模型中的治疗效果
4、骨再生与微环境调控
研究验证了HS-ICTO对干细胞的保护、成骨分化的促进及破骨细胞的抑制作用。
干细胞保护：HS-ICTO可抵抗H₂O₂损伤，维持骨髓间充质干细胞（BMSCs）活性，ALP和茜素红染色显示成骨能力显著增强，Runx2、BMP-2等成骨基因表达上调。
图5 HS-ICTO在体外调控氧化还原稳态并保护干细胞免受氧化应激损伤的作用
破骨抑制：通过抑制NFATc1、MMP-9等基因，减少破骨细胞活性，阻断骨吸收，TRAP染色显示阳性细胞数显著降低。
图6 HS-ICTO对破骨细胞形成的抑制作用
骨再生：大鼠颅骨缺损模型中，12周时HS-ICTO组骨体积（BV/TV）达43.6%（显著高于HA组的28.7%，图8h），成骨标志物（Runx2、BMP-2）表达增强，证实高效骨修复能力。
图7 大鼠颅骨缺损模型中的体内骨再生评估
结论
本文以缓解骨肉瘤治疗中多次侵入性手术的需求为目标，开发了一种新型超声激活且具有生物催化性能的3D打印羟基磷灰石（HA）支架（HS-ICTO），用于骨肉瘤根除和骨缺损再生的智能时序治疗。该支架通过修饰的ICTO纳米颗粒，在肿瘤微环境中借助多酶样机制结合超声激活，迅速产生大量活性氧以增强肿瘤细胞凋亡，而在炎症性骨缺损微环境中，又能智能切换功能，将过氧化氢催化为氧气，有效阻断内源性过氧化氢介导的氧化应激，调控干细胞的成骨分化，最终促进骨缺损再生。